第六节 肝性脑病

肝性脑病（hepatic encephalopathy）是由严重肝疾病和肝功能衰竭引起的一种精神神经综合征。患者起初有轻微的性格和行为改变，以后出现精神错乱，睡眠障碍，行为失常，及神经体征。（如扑翼样震颤）以至昏迷，故又称肝昏迷。
【原因和类型】肝性脑病常由严重肝疾病引起，以晚期肝硬变最为常见，其次为重型病毒性肝炎，也可见于晚期肝癌，严重急性肝中毒（药物、毒物引起）、严重胆道感染和门－体静脉分流术后。
根据原因不同，肝性脑病可分为外源性和内源性两大类。外源性是指由肠管吸收后未经肝解毒就直接进入体循环的毒性物质所引起的肝性脑病，多继发于晚期肝硬变或门－体静脉分流术后，常呈慢性经过，反复发作，有明显诱因，近期预后较好，内源性是指因重型病毒性肝炎或严重急性肝中毒，使肝细胞广泛坏死而引起的肝性脑病，常呈急性经过，无明显诱因。另外，根据临床表现和经过的不同，又可分为急性和慢性两类。急性多见于重型病毒性肝炎或严重急性肝中毒（如四氯化碳中毒），起病急，患者迅速发生昏迷、此型相当于上述内源性肝性脑病。慢性多见于晚期肝硬变，发病缓，病程长，患者先有较长时间的精神症状，而后才出现昏迷，本型相当于上述外源性肝性脑病。
【发病机理】近十年来对肝性脑病的认识虽然有新的进展，但其机理仍未完全明了，根据临床与实验研究，提出下列几种主要学说。
（一）氨中毒学说
这种学说认为，肝性脑病的发生与血氨水平升高所致的氨中毒有关。肝性脑病患者80％至90％确有血氨水平升高。在正常情况下，血氨的生成与清除保持动态平衡，使血氨水平处于相对稳定，一般不超过59umol/L(100ug/dl）。当氨的生成过多或清除不足使动态平衡发生破坏时，就会引起血氨水平升高，导致肝性脑病。
1、血氨升高的原因是由于：
（1）氨的生成过多：可见于：①严重肝疾病引起的消化道出血，血液蛋白质在肠道细菌作用下，生成较多的氨；②肝硬变时，由于门脉高压，消化道粘膜淤血、水肿，食物的消化、吸收和排空发生障碍，致使肠内未消化的蛋白质等成分增多，肠道细菌生长繁殖加快，由细菌分解蛋白质而生成的氨显著增多；③肝硬变晚期因合并尿毒症，潴留于血中的大量尿素弥散至胃肠道，经肠内细菌的作用，生成氨增多；④严重肝病时，由肾，肌肉和脑等组织器官中氨基酸经脱羧作用生成的氨增多。
(2) 氨的清除不足：可见于：①肝功能不全。体内氨的清除主要是在肝内经鸟氨酸循环合成尿素，在此过程中需要有多种酶和足够的ATP ；肝功能不全时，由于肝内酶系统受损， ATP供给不足，鸟氨酸循环发生障碍，尿素合成减少而使氨的清除不足；②门－体侧支循环的建立，见于肝硬变和门- 体静脉分流术后，由于来自肠道的氨部分或大部分未经肝清除而直接进入体循环，引起血氨升高。
2、血氨升高引起肝性脑病的机理目前认为，血氨升高引起肝性脑病的机理是多方面的，主要是：
（1）干扰脑的能量代谢：脑的正常能量代谢是保持意识清醒和精神正常的基本条件。脑的功能活动复杂而频繁，需要能量特别多，而能量主要来自葡萄糖的氧化。但脑内可贮存的糖原甚少，脑组织随时都要依靠血液输送葡荡糖来提供能量。因此，血糖浓度高低，葡萄糖生物氧化过程是否顺利都直接影响脑的能量代谢与人的意识和精神状态。
氨能阻碍葡萄糖生物氧化过程而干扰脑的能量代谢，其具体作用环节尚未完全清楚，可能是：①大量氨与a- 酮戊二酸结合成谷氨酸，消耗了大量。。酮戊二酸，而血液中的a。酮戊二酸又不易通过血脑屏障进入脑组织，致使脑组织中消耗了的a。酮戊二酸得不到补充，三羧酸循环不能顺利进行， ATP生成减少；②氨与a-酮戊二酸结合生成谷氨酸后又与氨结合生成谷氨酰胺，这是一个耗能过程，使ATP被大量消耗；③在谷氨酸形成过程中，消耗了大量还原型辅酶I（NADH），阻碍了呼吸链中的递氢过程，使ATP生成不足。总之，由于上述原因，造成ATP生成不足，消耗过多，使脑的能量代谢发生障碍，不能维持正常的功能活动而出现昏迷。
（2）使脑内某些神经递质发生改变：有人认为，氨中毒使脑内乙酰胆碱、谷氨酸等兴奋性神经递质减少，而y，氨基丁酸等抑制性神经递质增多，神经递质间的平衡发生失调，而导致中枢神经系统功能紊乱。其机理可能是：①乙酰胆碱是由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酚化酶的催化下合成的。由于氨能抑制丙酮酸脱骏酶的活性，使其氧化脱羧基过程发生障碍，结果是乙酚辅酶A生成不足，乙酚胆碱的合成减少。乙酚胆碱对中枢神－经系统有兴奋作用，它的减少可以引起中枢神经系统的抑制。③谷氨酸减少，谷氨酰胺增多。当脑组织中氨浓度升高时，氨和脑内重要神经兴奋递质，谷氨酸结合成谷氨酰胺，使脑组织中谷氨酸含量下降，谷氨酞胺含量升高。谷氨酸含量下降可使脑的兴奋性降低。谷氨酰胺是一种电生理惰性物质。它不能产生任何生理反应。大量谷氨酰胺在神经末梢中取代氨基酸类神经递质，可以引起脑生理功能异常。③l氨基丁酸是一种抑制性神经递质，由谷氨酸经谷氨酸脱羧酶脱浚而成，而后在转氨酶的作用下形成琥珀酸半醛，再进一步氧化为琥珀酸而进入三羧酸循环。当氨中毒时，初期由于谷氨酸被大量消耗，y－氨基丁酸生成减少，患者出现躁动、精神错乱、抽搐等脑兴奋症状。晚期因为氨抑制了使Y－氨基丁酸转化为琥珀酸半醛的转氨酶，Y- 氨基丁酸在脑中蓄积，引起脑的功能抑制和昏迷。
（3)氨对神经细胞膜正常离子转运的干扰：例如氨可以在细胞膜上的钠泵中与钾离子竞争而进入细胞内，引起细胞内缺钾、使脑细胞的电位变化和兴奋过程发生异常，从而导致肝昏迷。
（4）刺激大脑边缘系统：大脑边缘系统由海马钩、海马回、扣带回、杏仁核等所组成，它与人的情绪、记忆、性格和行为有关。血氨升高可以刺激大脑边缘系统，引起情绪、记忆、性格和行为等方面发生改变。
（二）假性神经递质学说
这种学说认为，肝性脑病的发生是由于正常神经递质生成减少，和（或）为假性神经递质所取代，使脑干网状结构中神经突触部位冲动的传递发生障碍的结果。
网状结构对维持大脑皮质的兴奋性和觉醒具有特殊的作用，其中以上行性激动系统尤为重要，上行性激动系统能激动整个大脑皮质的活动，使其保持兴奋性和觉醒状态。上行性激动系统在网状结构中多次更换神经元，通过的突触特别多，突触在传递冲动时需要正常的神经递质，如去甲肾上腺素和多巴胺等。正常食物中的蛋白质在肠内分解成多种氨基酸，再经肠内细菌脱羧基酶作用形成胺，其中芳香族氨基酸，如苯丙氨酸和酪氨酸可转变成苯乙胺和酪胺。这些胺类由肠壁吸收经门静脉到肝，在肝内经单胺氧化酶作用被氧化清除。当肝硬变或肝功能不全时，由于胃肠淤血，消化障碍，使肠内腐败分解过程增强，生成的苯乙胺和酪胺也增多，而肝将其氧化清除的能力却降低，致使这些胺类进入血中增多；或是因肝硬变时门－体侧支循环形成，致使这些胺类未经肝氧化清除就直接进入体循环到脑组织。也有人认为脑组织内的胺并非全部来自血液，也可由脑组织自身合成。在脑组织内，这些胺类经非特异性B羟化酶的作用而羟化，形成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺。这些物质在结构上与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极其相似，但在生理效应上却很弱，故称为假性神经递质。当脑干网状结构中的假性神经递质增多时，可以竞争性取代去甲肾上腺素。去甲肾上腺素为兴旮性神经递质，当其被假性神经递质取代时，可致网状结构中的上行性激动系统功能失常，上传至大脑皮质的兴奋冲动受阻而引起大脑皮质抑制甚至昏迷。多巴胺是抑制性神经递质，参与机体协调运动的维持。当中脑黑质中的多巴胺为假性神经递质取代时可发生扑翼样震颤。
（三）其他学说
1、胰岛素－血浆氨基酸失衡说许多研究证实，肝性脑病患者的血浆氨基酸含量发生变化（失衡），芳香族氨基酸，如酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸等的含量增多；支链氨基酸，如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等含量减少。至于血浆氨基酸失衡的原因，一般认为是在严重肝疾病与庶功能不全时，肝对胰岛素灭活作用减弱，或门－体侧支循环形成，使胰岛素进入体循环增多。血中胰岛素水平升高，使骨骼肌对支链氨基酸的摄取和分解加强，因而出现血浆支链氨基酸含量减少。正常芳香族氨基酸的分解代谢只在肝内进行，当肝功能不全时，肝对芳香族氨基酸的分解减少，引起血浆芳香族氨基酸含量增多，这两类氨基酸在生理pH值的情况下，都是不电离的氨基酸，它们都由同一载体转运通过血脑屏障进入脑细胞内。在通过血脑屏障时相互发生竞争，在支链氨基酸含量减少的情况下，芳香族氨基酸进入脑内过多，使脑细胞中苯丙氨酸和酪氨酸浓度均升高，但前者抑制酪氨酸羟化酶，使酪氨酸不能合成多巴胺和去甲肾上腺素，而转为生成更多的羟苯乙醇胺，以致使正常神经递质减少，而导致肝性脑病的发生。
2、硫醇和短链脂肪酸的作用硫醇是蛋氨酸在肠内经细菌作用而产生的一类毒性较强的含硫化合物，如硫醇、甲硫醇和二甲硫醇等。在正常情况下，由肝氧化解毒。当肝功能不全或有门－体侧支循环建立时，硫醇由肝或经门～体侧支循环入血增多。它能抑制尿素的合成，阻碍氨的清除，抑制脑内Na加K加-ATP酶活性，从而增强氨和其他毒性物质对脑的毒性作用，促进肝性脑病的发生。
短链脂肪酸是指4～10碳原子以下的脂肪酸，如丁酸、戊酸、己酸、辛酸等，它们主要从摄入的脂肪分解而成，由肝清除。当肝功能不全时，对短链脂肪酸的清除功能减弱。血中短链脂肪酸增多，可以诱发肝性脑病，其机理尚未清楚，可能是抑制脑的氧化磷酸化，使脑的能量生成不足；或是抑制脑细胞内Na加K加-ATP酶活性，干扰离子运转，妨碍神经冲动传导；或与硫醇一样，可以增强氨和其他毒性物质对脑的毒性作用。
3、低血糖严重肝疾病时，由于肝细胞坏死，糖原合成和糖异生功能障碍，同时糖原分解为葡萄糖减少致使血糖降低，脑的能量供应主要靠葡萄糖的氧化，血糖降低可使 脑的能量生成不足而引起昏迷。
4、色氨酸的作用色氨酸的代谢产物吲哚和甲基吲哚可能对脑细胞活动有抑制作用。色氨酸在脑内的衍生物5－羟色胺为抑制性神经递质，能抑制酪氨酸转变为多巴胺、阻碍正常神经递质的生成。当肝功能不全时，可以引起血中色氨酸浓度升高，进入脑内的色氨酸量增多，可能通过上述毒性作用而致昏迷。
从上可知，肝性脑病的发病学说较多，机理比较复杂，每一种学说都不能完满解释其机理。就目前所知，它不是由单一因素引起，而可能是多种因素综合作用的结果。但在不同的患者，疾病的不同阶段其主导因素可能不相同。因此，应根据不同的情况，进行不同的处理。
【病理变化】肝性脑病时脑的改变依其持续时间、严重程度及类型而不同。急性轻型患者脑无明显形态改变，重型患者可有脑水肿，脑实质肿胀，脑回变宽变平，脑沟变窄变浅，部分患者还可合并脑疝，脑水肿的发生可能与脑循环障碍所致的缺血、缺氧，ATP生成不足， Na加泵障碍及血脑屏障通透性增加有关。电镜下见血管周围区域的星形细胞及其突起肿胀，提示血脑屏障功能有异常，毒性物质易通过血脑屏障进入脑组织引起昏迷的发生。慢性复发型患者脑组织常有明显病变，大脑皮质、皮质下及基底核等处常有神经细胞变性、坏死和消失，原浆型星形细胞增生与肥大，尤以大脑皮质最为显著。有资料提示，原浆型星形细胞参予神经细胞内外水、电解质与营养物质的交换，因此星形细胞的这些改变可能是其交换异常的反映。肝性脑病患者还可出现脑白质髓鞘脱失。少数患者脊髓侧束及后束可出现脱鞘及胶质细胞增生。
【肝性脑病的诱因及防治原则】
（一）肝性脑病的诱因
如前所述，内源性肝性脑病常无明显诱因，而外源性则常有明显诱因。引起肝性脑病的诱因很多，常见的有：
1、消化管出血是肝硬变患者发生肝性脑病常见的诱因，多由食管下段静脉丛曲张破裂而引起。出血后，流出血液中的蛋白质经肠内细菌作用产生大量的氨，引起血氨升高。另外，出血还可引起血容量减少，血压降低，肝和脑的供血不足和缺氧，代谢和功能障碍，从而促进肝性脑病的发生。
2、某些药物的使用不当严重肝疾病时，肝解毒功能降低，对镇静剂和麻醉剂的分解破坏减少，长期服用这类药物即使是正常剂量，也易出现蓄积现象，对中枢神经系统产生抑制作用而促进肝性脑病的发生，利尿剂可以引起低血容量、低血钾和低血钠，低血钾常引起碱中毒，后者可使血中游离NH3增多，因而使NH3进入脑组织的量也增多，促进肝性脑病的发生。
3、感染如肝病患者合并感染，则可促进肝性脑病的发生。这是因为细菌及其毒素可以加重肝的损害，使氨合成尿素减少；感染引起的发热可使分解代谢增强，非蛋白氮生成增多，氨的生成也增多；细菌毒素和高热还能增加氨的毒性效应。
4、放腹水如腹腔穿刺放腹水过多或过快，可使腹腔内压骤然下降，门静脉系统血管扩张，血管床增加，回流肝的血液减少，肝细胞发生缺氧和坏死，使肝功能障碍加重。大量放腹水还可使蛋白质和电解质丧失过多，促进肝性脑病的发生。
5、便秘便秘可以使肠内容滞留，氨和其他毒性物质的生成和吸收增多，还可以增加腹压，使门脉压升高，门-体分流量增多，从肠管进入体循环的毒物增多，促进肝性脑病的发生。
（二）肝性脑病的防治原则
根据上述肝性脑病的发病机理和诱因，在防治上应采取下列综合措施：
1、消除诱因的作用如酌情减少或停止进食蛋白质；防止消化管出血；正确使用镇静剂、麻醉剂和利尿剂；预防感染；停止放腹水或放腹水时速度减慢，及保持大便的通畅等。
2、降低血氨如减少肠管中氨的生成与吸收，可以口服抗菌药（如新霉素）以抑制肠内细菌的生长繁殖。也可口服乳果糖，通过它在肠内被细菌分解成乳酸及醋酸，降低肠内pH值，使氨的生成与吸收减少，给予能与氨结合的氨基酸，如谷氨酸、精氨酸、Y-氨基丁酸等，以降低血氨。
3、促进正常神经传导功能的恢复可用左旋多巴，因左旋多巴易通过血脑屏障进入神经细胞，在多巴脱羧酶的作用下生成多巴胺，再经B-羟化酶作用生成去甲肾上腺素、以取代神经末梢突触中的假性神经递质，恢复正常的传导功能。
4、其他如有低血糖时应酌情补充葡萄糖。有血浆氨基酸失衡时可输入相应的氨基酸，如支链氨基酸，以恢复血浆氨基酸的正常平衡。如有脑水肿时应治疗脑水肿。
（马瑞杲）