第五节肝硬变

肝硬变（liver cirrhosis）是指由于反复交替发生的弥漫性肝细胞变性、坏死，纤维组织增生和肝细胞结节状再生，而导致的肝结构改建，肝变形、变硬。患者多在20～50岁之间，男女发病率无差异。
根据病因的不同，肝硬变可分为病毒肝炎性、酒精性、胆汁性、寄生虫性、淤血性。色素性肝硬变等。根据病变的不同，可分为小结节性、大结节性、混合性、不全分隔性等。我国常用的是病因、病变与临床表现结合的分类法，将肝硬变分为门脉件、坏死后性、胆汁性、淤血性、寄生虫性和色素性肝硬变等。
一、门脉性肝硬变
门脉性肝硬变相当于小结节性肝硬变，是最常见的一种肝硬变，约占所有肝硬变的50％。
【病因及发病机理】尚未完全明了，一般认为与下列因素有关：
1、病毒性肝炎是我国肝硬变常见的原因，据国内统计资料，乙型肝炎，尤其是乙型慢性活动型肝炎，易发生门脉性肝硬受。
2、慢性酒精中毒是欧美等国家肝硬变的主要原因，见于长期大量酗酒的人。由于乙醇进入肝细胞后，乙醇的中间代谢产物乙醛在氧化为乙酸的过程中，使辅酶1（NAD）转变为还原型辅酶1（NADH），出现NADH对NAD的比值增高，线粒体的三羧酸循环受抑制， ATP生成减少，加上乙醛对肝细胞的毒性作用，而引起肝细胞的变性、坏死及炎症反应，最后演变成肝硬变。
3、营养缺乏在生活贫困、营养不良的地区和国家，肝硬变的发病率较高。动物实验证明，食物中长期缺乏蛋氨酸和胆碱等物质时，由于肝合成磷脂障碍，引起肝细胞脂肪变性和坏死，而后可发展为肝硬变。
4、毒性物质作用许多化学物质，如四氯化碳、磷、砷、辛可芬等，以及黄曲霉毒素的长期作用，可使肝细胞反复遭受损害，最后导致肝硬变。
肝硬变的发生，常常不是单一“因素引起，而是多种因素共同作用的结果。
在上述因素的作用下，肝细胞反复发生变性与坏死，网状纤维支架受到破坏而塌陷，再生的肝细胞不能沿网状纤维支架呈有规则的排列，而是形成无规则排列的肝细胞团。
【肝细胞结节状再生】与此同时，由于坏死物质和炎症的刺激，局部的储脂细胞和纤维母细胞增生并产生胶原纤维以及塌陷的网状纤维集聚、融合形成的胶原纤维均使肝小叶内纤维组织增多。这些增多的纤维组织可形成细小条索和菲薄的间隔向小叶周边伸长。汇管区的纤维母细胞也增生和产生胶原纤维，并向小叶内伸长。以后，小叶内纤维组织条索和菲簿的间隔与汇管区纤维组织相互连接，将原来肝小叶分割或包绕再生的肝细胞团，形成假小叶而导致肝硬变。根据上述病因及发病机理，本病在预防上主要是去除损害肝，导致肝硬变的因素，如防治病毒性肝炎，注意营养，节制饮酒和慎用损害肝的药物等。
【病理变化】早、中期，肝体积正常或稍增大，质地正常或稍硬。肝细胞发生脂肪变性和多少不等的坏死。晚期，肝体积缩小，硬度增加，表面和切面均呈颗粒状或小结节状。结节大小较一致，直径多在0.1～0.5cm之间。结节呈黄褐色或黄绿色，结节周围为灰白色的纤维间隔，纤维间隔较窄，宽窄比较一致。镜下，正常肝小叶结构破坏，为假小叶取代。大体所见的颗粒或小结节相当于一个或数个假小叶。假小叶内的肝细胞大小不一，排列紊乱，有变性坏死的肝细胞，有再生的肝细胞，也有正常的肝细胞，假小叶内常无中央静脉，或有中央静脉但偏位，有时出现两个以上的中央静脉。由于小胆管受增生纤维组织的压迫，故常见淤胆现象。在假小叶间的纤维组织间隔内有淋巴细胞和浆细胞浸润，及新生的小胆管。由于肝小叶的破坏和改建，及由此引起的肝内血道系统和胆道系统的改变，而导致门脉高压和肝功能不全。
【结局】早、中期患者如能及时消除病因，积极治疗，病变可停止发展，由于肝的代偿作用，可长期处于相对稳定状态。晚期患者可因肝功能衰竭而引起肝性脑病，或因食管下段静脉丛曲张破裂而发生大出血。后者为肝硬变常见死因之一。由病毒性肝炎引起的肝硬变，尤其是乙型肝炎抗原持续阳性的患者，可以发生癌变，并发原发性肝癌。
【病理与临床联系】
1、门脉高压症肝硬变时，门静脉压可升高到2．5kPa （25． 5cmH2O）以上。门脉压升高的原因：①小叶下静脉和门静脉肝内分支受假小叶或增生纤维组织收缩压迫而发生扭曲与闭塞，致使肝窦内血液的流出和门静脉血流入肝窦受阻；②肝动脉与门静脉之间吻合支开放，肝动脉血直接流入门静脉分支；③窦周纤维化使肝窦闭塞，中央静脉玻璃样变性和管腔闭塞，导致门静脉血回流受阻。近年来的研究发现，门脉压升高与肝硬变时血中化学递质（如组胺、去甲肾上腺素、多巴胺等）增多，作用于肝内外血管床和括约肌，引起门脉系统血流量和阻力增加有关。
由于门脉高压使门静脉所属器官的静脉血回流受阻。早期、由于代偿作用，可无严重后果。晚期，代偿失调，可引起如下不良后果。
（1）脾肿大：是门脉高压使脾静脉血回流受阻，发生慢性淤血，及窦内皮细胞和纤维组织增生的结果，脾中度肿大、质硬，切面褐红色；脾窦扩张淤血，脾小体萎缩或消失。脾功能亢进，对血细胞的破 坏增多，可引起外周血液中红细胞、白细胞和血小板的减少。
（2）胃肠淤血、水肿：是门脉高压使胃肠静脉血回流受阻所致。由于胃肠粘膜淤血、水肿，消化和吸收功能发生障碍，患者可出现食欲不振、消化不良等。
（3）腹水：肝硬变晚期常出现腹水，为一种淡黄色透明的漏出液，其原因很复杂，主要是，①门静脉淤血，引起肠及肠系膜等处的毛细血管压升高，血管壁通透性增强，水分和血浆蛋白漏出；②肝细胞受损，白蛋白合成减少，以及消化不良而引起低蛋白血症，使血浆胶体渗透压降低；③肝细胞受损后肝功能降低，对醛固酮、抗利尿激素等的灭活作用减弱，使这些激素在血中水平升高而导致钠水潴留；④小叶下静脉受压和中央静脉的管腔闭塞，使肝窦内压力升高，淋巴生成增多，其部分可经肝表面漏入腹腔。
（4）侧支循环形成：正常门静脉血经肝静脉流入下腔静脉。门脉压升高后，门静脉与腔静脉间的吻合支发生代偿扩张，致使部分门静脉血能经这些吻合支绕肝回流至右心。主要的侧支循环有：①门静脉血经胃冠状静脉、食管静脉丛、奇静脉入上腔静脉，常引起食管下段静脉丛曲张，在腹压升高或受粗糙食物磨损时，可破裂发生致命的大出血；②门静脉血经肠系膜下静脉、直肠静脉丛、髂内静脉进入下腔静脉，常引起直肠静脉丛曲张，形成痔核，如破裂可发生便血；③门静脉血经附脐静脉、脐周围静脉，而后向上经胸腹壁静脉进入上腔静脉，向下经腹壁下静脉进入下腔静脉，引起脐周围静脉曲张（海蛇头现象）。
2、肝功能不全由于肝细胞反复受损，肝细胞不能完全再生补充和代偿而出现肝功能不全现象，主要有：
（1）对雌激素的灭活作用减弱：由于肝细胞受损，对雌激素的灭活作用减弱，使体内雌激素增多，雌激素与雄激素的比例失调，引起性激素紊乱。男性患者可出现男性乳房发育症、睾丸萎缩；女性患者可发生月经失调、不孕等，在大多数患者的颈。面、上胸部、前臂和手背等处皮肤，可见小血管呈蜘蛛状扩张，称为蜘蛛痔。
（2）出血倾向：由于肝合成凝血因子（如凝血酶原、纤维蛋白原、凝血因子5、7、10等）减少，及脾功能亢进引起的血小板破坏增多，患者可出现牙龈、鼻粘膜和皮下出血。
（3）蛋白质合成障碍：白蛋白因肝细胞受损而合成减少，引起血浆蛋白含量改变，白蛋白含量明显减少，白蛋白与球蛋白的比值下降或倒置。
（4）黄疸：主要是因肝细胞坏死及毛细胆管胆栓形成所致。
（5）肝性脑病：为最严重后果，常致患者死亡（详见本章第六节）。
二、坏死后性肝硬变
【病因及发病机理】坏死后性肝硬变相当于大结节型和大小结节混合型肝硬变，主要由亚急性重型病毒性肝炎和慢性活动性病毒性肝炎发展而来，也可以由某些药物或化学物质中毒而引起。是肝实质受到严重损害，大片肝细胞坏死，而后肝细胞结节状再生和纤维组织增生的结果。
【病理变化与后果】本型肝硬变的病变与门脉性肝硬变的不同点是：肝体积缩小以左叶为重，肝表面的结节较大，且大小不等，相互混合，直径多为0.5～1cm，少数可达5cm。结节间纤维间隔较宽，且宽窄不一。由于肝细胞坏死区大小不等，分布不规则，所以假小叶的形状、大小也不一，在大的假小叶内有时可见正常的肝小叶、若是由病毒性肝炎所引起，则可见到肝细胞气球样变。嗜酸性小体或桥接坏死，纤维间隔内有淋巴细胞和浆细胞浸润。本型肝硬变肝细胞坏死较严重，故肝功能障碍现象较门脉性肝硬变明显且出现早，而门脉高压现象则较轻且出现晚。本型肝硬变的癌变率较门脉性肝硬变高。
三、胆汁性肝硬变
较少见，是由胆道阻塞，胆汁淤积引起的肝硬变，它可分为原发性和继发性两类。
1、原发性胆汁性肝硬变它是由肝内小胆管的慢性非化脓性坏死性胆管炎导致的肝硬变，很少见，常见于中、老年女性。病因不明，一般认为本病的发生与自身免疫反应有关，因为患者血清中存在高滴度的自身抗体，常伴有其它自身免疫性疾病。病变肝肿大，暗绿色，早期表面光滑，晚期呈细颗粒状。早期汇管区小叶间胆管上皮细胞水肿和坏死，周围有淋巴细胞等浸润。继而，出现小胆管增生与破坏，淤胆，纤维组织增生。晚期发展为肝硬变。患老因小胆管受阻而发生阻塞性黄疸，由于肠内胆汁减少而出现脂肪痢、脂溶性维生素缺乏症。因脂肪代谢紊乱而引起皮肤黄色瘤。晚期可出现门脉高压和肝功能障碍。
2、继发性胆汁性肝硬变本病是由长期肝外胆管阻塞，胆汁淤积，损害肝细胞而引起。肝外胆管阻塞的原因有胆石、胰头癌、肝外胆管先天性闭锁等。此外，也可由细菌上行性感染所致的胆管炎和胆管周围炎而引起。大体所见病变同原发性胆汁性肝硬变。早期肝细胞肿胀，胞浆疏松透亮呈网状。继而，肝细胞坏死，毛细胆管淤胆，有胆栓形成。有时毛细胆管坏死，胆汁外溢充满坏死区，形成“胆汁湖”。汇管区有淋巴细胞和浆细胞浸润，小胆管和纤维组织增生。晚期发展为肝硬变，但肝硬变的改变不如门脉性肝硬变和坏死后性肝硬变发生的早及明显。如果是由细菌感染所引起，则在汇管区可见较多的中性粒细胞浸润及微小脓肿的形成。