第六节 肿瘤的病因和发病机理

肿瘤的病因和发病机理至今尚未完全阐明，深入进行这方面的研究，对肿瘤的防治有非常重要意义。因为，只有当肿瘤的病因和发病机理搞清楚了，才可能对肿瘤实施有效的病因学预防和发病学治疗，人类才能最后征服肿瘤。
一、肿瘤的病因
肿瘤的病因是复杂的，它不像传染病那样由特定的病原体所致，同一类的肿瘤：可由不同的因素或几种因素共同作用而引起，而同一致癌因素，可通过不同途径引起不同的肿瘤。此外，人们在同一环境接受同样致癌因素的作用，并非人人都患恶性肿瘤，说明恶性肿瘤的发生，除外因的作用外，机体内在因素也起着重要的作用，肿瘤病因中各种因素形成了错综复杂的关系。
（一）外环境致癌因素
人类肿瘤病因中百分之80至90与环境因素有关，消除污染改善环境条件，对预防肿瘤的发生有重要意义。
1、化学致癌因素是癌症的主要病因，目前已知有1000多种化学物质可以致癌，其中很多和人类癌症的发生有关，化学致癌物质分布很广，与工业生产有密切关系。
化学致癌物质的作用, 一般都要有一定的剂量和作用的时间（反复接触），环境中存、在的致癌物质，大多要在体内代谢转化使之活化，才能具有直接的致癌作用。
(1)多环碳氢化含物：煤焦油中具有致癌作用的物质是多环碳氢化含物，如3、4苯并芘和甲基胆恩等，这些物质小剂量即可熔实验动物发生恶性肿瘤（如皮肤癌） ，工厂排出的煤烟，汽车排出的废气，燃烧的纸烟均声有这些物质。另外，熏制的鱼肉等食品中也含有上述物质，胃癌的发生可能与此有关。
（2）亚硝胺类化合物：近代对亚硝胺类化合物的强烈致癌作用引起了广泛的重视，它的致癌谱很广，如在实验动物中，可引起肝癌、胃癌、食管癌、肺癌和鼻咽癌等、亚硝胺是由亚硝酸盐和次级胺合成（可在胃内进行),这些前躯物质广存于肉类、蔬菜、谷物、及烟草中，特别在腌制的鱼肉和变质的蔬菜中含量更高。
(3）霉菌毒素：对人类有致癌作用的霉菌毒素，主要有黄曲霉菌产生的黄曲霉毒素, 它广存于污染的食品中。特别是霉变的花生、玉米及谷类含量最多。这种毒素有强烈的致癌作用，实验研究和流行病学调查均证实可诱发肝癌。
我国通过对食管癌高发区的病因学调查研究，提出白地霉菌（存在于居民食用的酸菜中）与食管癌发生有关。
(4）氨基偶氮染料：这是一类具有颜色的化合物，曾用作纺织品，食品与饮料的染料，它可引起实验性肝癌（大白鼠）。
(5）芳香胺类：多存在于染料中，有致癌作用，苯胺（阿尼林）印染厂工人的膀胱癌发病率高即与此有关。
(6)氯乙烯：为目前使用最广的一种塑料聚氯乙烯，塑料工厂工人肝血管肉瘤、肺癌、白血病和脑瘤等发病率与此有关。
(7)无机致癌物质：铬、镍、砷和石棉等均有致癌作用，如砷可引起皮肤癌、肝癌等。
近代发现一些微量元素，如钼、硒镁、铂等的缺乏与肿瘤的发生有关。我国发现食管癌高发区土壤中缺钼，因而采取在化肥中加入钼酸铵作为食管癌综合防治措施之一，并收到效果。 2、物理致癌因素已证实有致癌作用的物理因素有: 电离辐射，紫外线、慢性刺激等。其中有些（如慢性刺激）可能为促癌因素。
⑴y射线：这是具有电离作用的射线：能使细胞核内DNA 结构改变而致细胞突变，故能诱发多种肿瘤，如铀矿工人肺癌发病率高出一般人群10倍，广岛因受子弹爆炸影响, 居民中白血病、甲状腺癌等发病率增高。
(2) X射线：放射工作者，长期接触X 射线, 如缺少必要的防护措施时，常引起放射性皮炎,并可进一步展为皮肤癌，白血病发病率也较一般人为高。
（3）紫外线：紫外线虽无电离作用，但长期暴露于日光下，可诱发皮肤癌、黑色素瘤等，对于有皮肤癌易感性的个体（如患着色性干皮病的人），更应注意避免日光照射，以预防皮肤癌的发生
（4）慢性刺激：慢性机械性和炎症性非特异性刺激，均可刺激细胞增生，少数在此种增生基础上发生癌变,如慢性胃溃疡的癌变，皮肤慢性溃疡的癌变等。
3、生物性致癌因素
(1）病毒：“近代已确认，肿瘤的发生与病毒有关，动物的自发性肿瘤，已证明有30多种为病毒引起。关于人类肿瘤与病毒的关系，许多研究指出：人类的伯、基特(Burkitt）淋巴瘤、白血病、鼻咽癌、宫颈癌等与病毒有关，如鼻咽癌患者血清中的抗病毒抗体的检出率很高，宫颈癌的癌细胞，通过电子显微镜观察可见病毒或病毒样颗粒。近年从人类T 细胞白血病／淋巴瘤中分离出RNA病毒。这是首次从人体肿瘤中检出的病毒，它将进一步推动瘤病毒病因的研究。但病毒与人类肿瘤的确切关系尚难肯定，有认为，肿瘤患者的病毒感染，可能是一种伴随现象, 而非致癌因素。
(2)寄生虫，有些寄生虫与肿瘤发生有关，如日本血吸虫病可并发结肠癌，华支睾吸虫在肝小胆管内寄生可并发胆管癌。虽然如此，但寄生虫与癌发生的确切关系尚难肯定。
(二)影响肿瘤发生的内在因素
肿瘤的发生除上述外因外，还有机体内在因素起着重要作用，它使机体抗肿瘤能力降低和外因发挥作用。内外环境因素的相互作用决定着肿瘤的发生发展，其关系是十分复杂的。机体的内在因素包括如下几方面：
1、遗传因素：现代认为，肿瘤的遗传性是存在的，动物实验已证明，有一种纯系高乳腺癌率小鼠，其乳腺癌发生率很高，显然系遗传因素所致。人类肿瘤虽然有80％～90％是由环境因素所引起一但仍有一些肿瘤其发生与遗传因素有关。人类肿瘤与遗传因素的关系，一般认为，有如下几种形式：
（1）遗传因素在肿瘤发全中起决定作用：此即所谓遗传性肿瘤，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤，神经母细胞瘤、结肠多发性腺瘤性息肉等。这是一些少见的家族性肿瘤，它们都属于单基因遗传。
（2)遗传因素不决定肿瘤的发生，只决定肿瘤的易感性：所谓肿瘤的易感性，即有：这种特性的个体，它在一般条件下容易发生某种肿瘤。如着色性干皮病患者，在日光暴晒下即易发生皮肤癌或黑色素瘤，这种患者由于DNA内切酶缺乏，不能修复因紫外线造成的DNA 损伤从商导致细胞发生癌变。
(3)遗传因素与环境因素在肿瘤发生中起协调作用：目前发现一些常见肿瘤也有家族史、如乳腺癌、胃癌、肠癌，肝癌、鼻咽癌等，这些肿瘤有遗传因素的影响，但环境、因素可能起到更主要的作用。
2、免疫因素、实验和临床观察均证明，肿瘤的发生和发展、疗效和预后都与机体的免疫状态有关。机体免疫功能低下时，肿瘤则易于发生，如先天性免疫缺陷患者，和长期接受免疫抑制剂治疗的器官移植患者的肿瘤发生率都较一般人群高许多倍。肿瘤患者特别是进展期癌症、都有免疫功能的普遍下降，临床上给他们作免疫功能检测, 对预后的估价有重要参考意义。肿瘤和免疫因素的关系，促进了现代免疫治疗的发展，并成为肿瘤综合治疗中的重要组成部分，同时也提示应用免疫抑制治疗时，以及对免疫功能有缺陷的患者，应高度警惕其有发生恶性肿瘤的可能性。
3、激素因素内分泌紊乱与某些器官肿瘤的发生有重要关系。有致癌作用的激素，指那些能促进组织细胞生长的激素，如卵巢雌激素、垂体促性腺激素和促甲状腺素等。这些激素对靶器官细胞的慢性刺激，可导致细胞的增生与癌变，如乳腺癌的发生可能与雌激素的过多有关，这种乳腺癌属激素依赖型，在妊娠和哺乳期发展更快，在治疗中采取切除卵巢的措施，可收到一定疗效。另外，患卵巢颗粒细胞瘤和卵泡膜细胞瘤的妇女，其子宫体癌的发病率明显增高。激素和肿瘤发生的关系，提示对长期使用某些激素（如雌激素）治疗，应取慎重态度。
4、性别和年龄因素肿瘤的发生率在性别和年龄方面有一定差异。
(1)性别方面：生殖器官癌瘤和乳腺癌女性明显高于男性（100：1),这和女性内分泌的特点有关。而肺癌、食管癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌等则男性高于女性，其原因可能与男性较多接受某些刺激有关。
(2)年龄方面：一般肿瘤（特别癌瘤）的发生率是随年龄增长而升高的，如癌瘤多叉于40岁以上的成年人，更多见于老年人，这可能和肿瘤的发生需要较长的潜伏期有关并可部分解释现代肿瘤发生率增高的原因（人的平均寿命延长致发生癌的机会多了）。
另外，有少数肿瘤，如视网膜母细胞瘤、肾母细胞瘤等多见于幼儿和儿童。某些肉瘤（如骨肉瘤）则多见于青年。
5、种族因素肿瘤发生中的种族差别相当明显，如欧美国家乳腺癌发生率高，亚洲地区，（如日本和中国）胃癌发生率高。我国广东省鼻咽癌发生率高，甚至移居国外的广东华侨其鼻咽癌发生率也明显高于当地人。以上说明，种族与鼻咽癌的发生有一定关系，但也不能排除与生活习惯和环境的关系。因为移民在第三代以后，鼻咽癌的发病率则有明显的下降。
综上所述，可见肿瘤病因的复杂性，肿瘤的发生不能用单一病因来解释，特别是外因和内因的关系更是复杂的，外因（致癌物质）的作用是要受到机体内在因素制约的，这种制约作用，可影响着肿瘤的发生与否。外因中的多种因素，它们的作用机理也是不同的，有些是致癌作用，而有些是促癌作用.因此，在肿瘤的病因研究中，必须注意多种因素的综合作用。
二、肿瘤的发病机理
肿瘤的发生是细胞生长异常、分化失控的结果，病因的作用必然是导致细胞基酉结构的改变或其调控失常，此即正常细胞变为癌细胞（癌变过程）机理所要探索的问题。目前关于癌变机理的学说主要有：
1、基因突变学说细胞的形态和功能是由基因的遗传信息决定的。癌变是致癌物质的作用（损害），或由于外来的基因（如肿瘤病毒）掺入（整合）到细胞基因组内,致使细胞的遗传物质DNA的结构发生改变（基因突变),于是，正常细胞获得新的遗传特性（如不可抑制的生长和分化不成熟）而转变为癌细胞。大多数恶性瘤细胞显示染色体畸变这一事实，似乎是支持这一学说的证据。由于基因突变的不可逆性，因而现代对肿瘤的治疗，主要采用手术切除和用化疗或放疗杀灭癌细胞的方法。
2、基因表达失调学说人体正常体细胞的千百万个基因（DNA片段），正常情况下，只启动了某些部分以合成特殊的蛋白质和酶（为了执行特殊的功能）。这种基因表达是受到严格控制和调节的。当某种致癌物质作用扰乱了基因调控的程序，使正常情况下不应启动的基因活动起来，如细胞的分裂和分化失去调控。致使细胞继续分裂，并失去分化成熟的能力，导致细胞癌变。此学说认为癌变不是基因结构的改变，而是基因的表达失控, 此提出癌变过程可逆的观点，并认为，可能寻求一种使癌细胞逆转为正常细胞的药物疗法。 3、癌基因学说该学说认为人体细胞的DNA中含有病毒癌基因的同源序列，后者称为细胞癌基因。正常情况下它只有低水平的表达，可能还具有生理功能。但在理化性或病毒性致癌因素作用下、可能引起细胞癌基因的重排、扩增或突变而激活，从而使其表达增强或不适当表达，产生过量的或异常的蛋白质，而导致正常细胞发生恶性变。